故事紧接着上集随着威力巨大的核武器的惊天动地的爆炸声，“罪孽深重”的整座拉科恩市瞬间就被从美国版图上抹了下去。生化危机：灭绝不过，硝烟尚未散尽，已经有几个幸存者踏上了自己的求生之路。机智勇敢的卡洛斯·奥利维拉、勇猛乐观的L.J.、沿途被救下的性感的K玛特、克莱尔·莱德菲尔德以及年轻的护士贝蒂一行五人艰难地向着北方的“洁净之地”前行着。与此同时，一直在拼尽全力努力着阻止僵尸病毒的进一步传染的爱丽丝也在一路与疯狂的噬人僵尸的战斗中，再次杀回了这座废墟城市，希望能营救到一些生还的人士。而当她得知这一切可怕的灾难都出自保护伞公司之手时，便下定决心要结束这可怕的一切。杀入保护伞公司总部，彻底清除阴险的艾尔伯特·维斯特和他的邪恶助手伊萨克斯博士。但早有准备的伊萨克斯已然为爱丽丝准备好了一切：强壮成群的僵尸、各种杀人陷阱、以及更令人毛骨悚然的可以在瞬间毁灭数百万正常人的最新型的T病毒……不过，爱丽丝并非孤军作战。先前的五人“亡命”小组最终加入了爱丽丝惩恶扬善的队伍，一同奔着阴森可怖的保护伞公司的总部杀将过去。
